Jako začínajícího klavíristu jej okouzlili černí boogie woogie pianisté v Louisianě, odkud pocházel. Za divoké hraní křesťanských songů byl vyhozen ze školy, v Nashvillu se živil jako barový muzikant, až v roce 1956 se přestěhoval do Memphisu, kde působil producent Sam Phillips, objevitel Elvise Presleyho, Johnnyho Cashe a dalších rock´n´rollových pionýrů. Teprve pod jeho křídly rozvinul Jerry Lee Lewis naplno svůj talent a stal se velkou hvězdou rodícího se žánru. Písně Whole Lotta Shakin' Goin' On, Great Balls of Fire nebo High School Confidential se staly světovými hity a patří k nejslavnějším v celém žánru klasického rock´n´rollu. V roce 1964 natočil živé album Live at the Star Club, Hamburg, obecně považované za nejdivočejší živé rock´n´rollové album všech dob.
Na konci 60. let, kdy o klasický rock´n´roll přestával být zájem, se Jerry Lee Lewis velmi úspěšně přeorientoval na hudbu country, nashvilleské konzervativní prostředí jej ale nikdy nepřijalo plně za vlastního. Na konci 80. let se díky zdařilému životopisnému filmu Great Balls of Fire začalo Lewisovi opět dostávat zasloužené cti jako rock´n´rollerovi. Nejrůznějších poct „otci zakladateli“ – včetně úspěšné série alb Last Man Standing (2006), Mean Old Man (2010) a Rock and Roll Time (2014) – se účastnily největší hvězdy, rocku, blues i country.
